Таблетки с модифицированным высвобождением это. Таблетки с модифицированным высвобождением Что значит с модифицированным высвобождением

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением - группа лекарственных форм с измененными, по сравнению с обычной формой, механизмом и характером высвобождения лекарственных веществ (ЛВ).

С понятием лекарственных форм с модифицированным высвобождением тесно связано понятие системы доставки ЛВ.

Для модификации высвобождения применяют методы:

1) физические (использование веществ, замедляющих всасывание, метаболизм и выведение ЛВ);

2) химические (получение труднорастворимых солей, замена одних функциональных групп на другие; введение новых химических группировок в состав молекулы исходного вещества);

3) технологические (покрытие специальными оболочками, использование в единой лекарственной форме компонентов с разной скоростью высвобождения, инкорпорирование в матрицу и т.д.).

В зависимости от степени управления процессом высвобождения различают лекарственные формы с контролируемым высвобождением и лекарственные формы пролонгированные. Обе эти группы в зависимости от кинетики процесса могут подразделяться на лекарственные формы с периодическим высвобождением, с непрерывным высвобождением, с отсроченным высвобождением. Большинство современных лекарственных форм имеет разновидности с модифицированным высвобождением.

Лекарственные формы с контролируемым - группа лекарственных форм с модифицированным высвобождением, характеризуемых удлинением времени поступления ЛВ в биофазу и его высвобождением, соответствующем реальной потребности организма. Высвобождение называют контролируемым, если соблюдаются следующие три условия:

1) известен вид математической зависимости количества высвободившегося ЛВ от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм);

2) ЛВ высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе;

3) на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (рН и ферментный состав желудочно-кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой системы и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью.

Если какое-либо из этих условий не выполняется, то лекарственную форму относят к пролонгированным формам. Современная номенклатура форм с контролируемым высвобождением включает системы терапевтические, капсулы с контролируемым высвобождением, спансулы, таблетки с контролируемым высвобождением.

Лекарственные формы пролонгированные - лекарственные формы с модифицированным высвобождением, обеспечивающие увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения. Достоинства:

1) возможность уменьшения частоты приема;

2) возможность уменьшения курсовой дозы;

3) возможность устранения раздражающего действия ЛВ на желудочно-кишечный тракт;

4) возможность уменьшения частоты проявления побочных эффектов.

К пролонгированным лекарственным формам предъявляются следующие требования:

1) концентрация ЛВ по мере высвобождения из препарата не должна подвергаться значительным колебаниям и должна быть в организме оптимальной в течение определенного периода времени;

2) вспомогательные вещества, введенные в лекарственную форму, должны полностью выводиться из организма или инактивироваться;

3) способы пролонгирования должны быть простыми и доступными в исполнении и не должны оказывать отрицательного воздействия на организм.

Наиболее индифферентным в физиологическом отношении является метод пролонгирования посредством замедления всасывания ЛВ. В зависимости от пути введения пролонгированные формы подразделяются на лекарственные формы депо и лекарственные формы ретард. С учетом кинетики процесса различают лекарственные формы с периодическим высвобождением, непрерывным высвобождением, отсроченным высвобождением.

Лекарственные формы депо - парентеральные пролонгированные лекарственные формы для инъекций и имплантаций, обеспечивающие создание в организме запаса лекарственного средства и его последующее медленное высвобождение. Лекарственные формы депо всегда попадают в одинаковую окружающую среду, в которой они накапливаются, в отличие от изменяющейся среды желудочно-кишечного тракта. Их можно вводить с более продолжительными интервалами (иногда до недели), чем пероральные пролонгированные лекарственные формы. В лекарственных формах депо замедление всасывания обычно достигается применением труднорастворастворимых соединений ЛВ (соли, эфиры, комплексные соединения), химической модификацией (например, микрокристаллизация), помещением ЛВ в вязкую среду (масло, воск, желатин или синтетическая среда), использованием систем доставки (микросферы, микрокапсулы, липосомы). При этом механизмы замедления всасывания также различаются: например, медленное высвобождение ЛВ из масляной суспензии может быть результатом медленного разложения (гидролиз комплекса или эфира) или медленного растворения труднорастворимого соединения. Современная номенклатура лекарственных форм депо включает:

1) инъекционные формы: раствор масляный, суспензию депо, суспензию масляную, суспензию микрокристаллическую, суспензию микронизированную масляную, суспензии инсулинов, микрокапсулы для инъекций, микросферы для инъекций;

2) имплантационные формы: таблетки депо, таблетки подкожные, капсулы подкожные (капсулы депо), пленки интраокулярные, терапевтические системы глазные и внутриматочные.

Для обозначения парентеральных аппликационных и ингаляционных лекарственных форм с медленным высвобождением ЛВ используется термин "пролонгированный" или более общий - "с модифицированным высвобождением".

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к фармацевтической таблетке, включающей основу таблетки с распределенными в ней 0,1-10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 10 до 90 мас.% и необязательно имеющая энтеросолюбильное покрытие поверх указанной основы, где указанная таблетка представляет собой таблетку с модифицированным высвобождением. Кроме того, изобретение относится к способу лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты. Технический результат заключается в обеспечении таблетки со сниженной зависимостью от приема пищи. 3 н. и 28 з.п. ф-лы, 6 ил., 12 табл.

Данная заявка испрашивает приоритет в соответствии с 35 U. S. C. § 119 (e) на основании предварительной заявки США №60/331055, поданной 7 ноября 2001, полное содержание которой включено в данное описание в качестве ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к таблеткам тамзулосина с модифицированным высвобождением, действие которых не зависит или мало зависит от приема пищи, а также к полученным из них стандартным лекарственным формам.

Тамзулосин - это тривиальное название 5-амино]пропил]-2-метоксибензолсульфонамида формулы (1)

Он описан в EP 34432 и US 4731478 как фармацевтически активное вещество, обладающее альфа-адреноблокирующей активностью, которое может применяться для лечения сердечной недостаточности и доброкачественной гиперплазии простаты.

Гидрохлорид (R)-тамзулосина предлагается под разными торговыми наименованиями, включая FLOMAX ® (Boehringer Ingelheim) в США, HARNAL ® (Yamanouchi) в Японии и OMNIC (Yamanouchi) в Европе, для лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН), таких как проблемы, связанные с объемом мочи и частотой мочеиспускания.

Утвержденные лекарственные продукты включают в себя капсульную лекарственную форму для перорального введения, которая содержит 0,4 мг гидрохлорида тамзулосина. Капсула обеспечивает контролируемое высвобождение тамзулосина и является лекарственной формой для приема один раз в день, хотя при необходимости можно использовать две капсулы, т.е., максимальная доза для однократного ежедневного введения составляет 0,8 мг.

Недостатком производимой капсульной формы с контролируемым или модифицированным высвобождением является зависимость ее действия от приема пищи. Зависимость действия от приема пищи относится к различию в биоадсорбции или биодоступности лекарственного средства, возникающему при введении голодному пациенту (пустой желудок) и пациенту, принявшему пищу (пища в желудке). Для коммерчески производимой капсулы зависимость действия от приема пищи выражена достаточно четко. Например, в информации, приведенной на этикетке препарата FLOMAX ® , сообщается, что при введении на голодный желудок Тмакс составляет 4-5 часов, а при введении после приема пищи Тмакс составляет 6-7 часов. Прием капсул на голодный желудок приводит увеличению биодоступности (AUC) на 30% и к увеличению максимальной концентрации (Смакс) на 40%-70% по сравнению с приемом капсул после еды. Следовательно, прием тамзулосина после еды приводит к установлению более низкой максимальной концентрации в плазме крови; данный максимум достигается позже по времени. Соответственно, введение после приема пищи обеспечивает правильный профиль в плазме крови, характерный для более контролируемого высвобождения по сравнению с введением на голодный желудок, хотя и с потерей биодоступности.

В инструкции на этикетке коммерчески производимых капсул сообщается, что введение следует осуществлять на сытый желудок: после еды (Япония), после завтрака (Европа) и через 30 минут после аналогичных приемов пищи каждый день (США). Полагают, что данный режим позволяет получить единообразные результаты и уменьшить побочные эффекты. Действительно, даже хотя абсорбция тамзулосина лучше происходит на голодный желудок (90+%), чем после еды, утвержденные инструкции по применению капсул тамзулосина указывают принимать их в сытом состоянии.

Считается, что коммерчески производимая капсульная форма тамзулосина получена в соответствии с патентом США №4772475 (EP 194838, EP 533297). Патент США №4772475 раскрывает фармацевтические лекарственные формы с контролируемым высвобождением, включающие множество единиц гранулята, содержащего тамзулосин, микрокристаллическую целлюлозу и средство, регулирующее высвобождение. Тамзулосин постепенно высвобождается из основного вещества гранулята. Проблема зависимости оказываемого действия от приема пищи не обсуждается.

Из-за зависимости действия, оказываемого коммерческим продуктом капсулой тамзулосина, от приема пищи, пациент, который принимает капсулу на голодный желудок (без пищи), с большей вероятностью может испытывать нежелательные побочные эффекты, такие как головокружение, ринит и/или аномальная эякуляция. Существовала потребность в разработке фармацевтической лекарственной формы тамзулосина с пониженной, незначительной зависимостью от приема пищи или даже с отсутствием данной зависимости. Такая лекарственная форма являлась бы безопасной; т.е. даже при приеме на голодный желудок риск побочных эффектов уменьшался бы. Хотя зависимость действия коммерчески производимой капсулы тамзулосина от приема пищи достаточно описана, до сих пор не было предложено решения проблемы, связанной с зависимостью от приема пищи.

Краткое описание изобретения

В настоящее время обнаружено, что может быть получена таблетка тамзулосина с модифицированным высвобождением, которая обладает пониженной зависимостью от приема пищи. Соответственно, один аспект данного изобретения относится к фармацевтической таблетке, включающей основу таблетки с распределенными в ней 0,1-10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, и необязательно имеющей энтеросолюбильное покрытие поверх основы. Таблетка представляет собой таблетку с модифицированным высвобождением, профиль растворения которой в каждой из описанных ниже сред SIF, FaSSIF и FeSSIF, указывает на то, что таблетка высвобождает не более 60% тамзулосина в течение 2 часов в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды и скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин. Предпочтительно таблетка высвобождает по меньшей мере 20% тамзулосина в течение 2 часов, опять-таки в каждой из трех сред. Среда служит in vitro моделью условий, присутствующих в кишечнике in vivo, причем FaSSIF соответствует голодному состоянию, а FeSSIF соответствует сытому состоянию. Высвобождая менее 60% тамзулосина в течение 2 часов в каждых моделируемых условиях, таблетка демонстрирует, что, по-видимому, ни сытое, ни голодное состояние не ухудшают характера модифицированного высвобождения лекарственного продукта.

Другой аспект данного изобретения относится к монолитной фармацевтической таблетке, содержащей от 0,1 до 10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 90 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы с общей массой от 10 до 300 мг. Предпочтительно таблетка демонстрирует пониженную зависимость от приема пищи и, более предпочтительно, удовлетворяет описанным выше требованиям к профилю растворения.

В каждом из указанных аспектов таблетки могут быть введены сами по себе, необязательно с энтеросолюбильным покрытием, но предпочтительно без энтеросолюбильного покрытия, либо одна или несколько таблеток могут быть инкапсулированы и введены в виде одной или нескольких капсул. Следующий аспект данного изобретения относится к способу лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одной или нескольких из указанных выше таблеток.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 приведены кривые высвобождения, полученные для капсул тамзулосина, произведенных Yamanouchi Europe, в четырех описанных средах.

На фиг.2 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина (серия G) в четырех описанных средах.

На фиг.3 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина (серия Н) в четырех описанных средах.

На фиг.4 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина с энтеросолюбильным покрытием (серия G) в четырех описанных средах.

На фиг.5 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина с энтеросолюбильным покрытием (серия Н) в четырех описанных средах.

На фиг.6 приведены кривые высвобождения, полученные для таблеток тамзулосина с покрытием и без покрытия (серия N) в выбранной среде.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к таблеткам тамзулосина с модифицированным высвобождением и к содержащим их капсулам. Термин "модифицированное высвобождение" используется в данном описании в широком значении и относится к любой лекарственной форме, которая не является лекарственной формой с немедленным высвобождением; т.е. лекарственной формой, которая высвобождает при испытании на растворимость по меньшей мере 75% тамзулосина в течение первых 30 минут стандартного испытания на растворимость (т.е. проводимого с использованием аппарата USP 2, скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин, 500 мл SGF, 37°C). Таблетки обладают пониженной зависимостью от приема пищи по сравнению с коммерчески доступными капсулами тамзулосина. В отличие от упомянутых капсул, настоящее изобретение основано на открытии факта, что тамзулосин или его фармацевтически приемлемая соль могут быть составлены в виде таблетки, обладающей контролируемой зависимостью от приема пищи.

Таблетки тамзулосина предпочтительно имеют профиль растворения, соответствующий высвобождению не более 60%, предпочтительно от 20% до 60%, тамзулосина в течение 2 часов в каждой из сред SIF, FaSSIF, FeSSIF. Испытание на растворимость проводят при скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин, предпочтительно при 100 об/мин, в аппарате USP 2, с использованием 500 мл соответствующей среды. В некоторых вариантах, особенно в тех, которые относятся к непокрытым таблеткам, профиль растворения дополнительно включает высвобождение не более 60%, предпочтительно от 20% до 60%, тамзулосина в 500 мл SGF в течение 2 часов в аппарате USP 2, при скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин, предпочтительно при 100 об/мин. Во всех испытаниях на растворимость при получении профиля высвобождения в настоящем изобретении среда находится при температуре 37°C. При помещении в аппарат одной таблетки используют 500 мл среды, так как полагают, что это обеспечивает более точное моделирование/прогнозирование результата in vivo.

В данном изобретении для растворения используют следующие среды:

SGF (модернизированный желудочный сок USP без пепсина), состав:

SIF (модернизированный кишечный сок USP без панкреатина), состав:

FeSSIF (модернизированный кишечный сок, сытое состояние), состав:

осмолярность=485-535 мОсм

буферная емкость=75±2 мЭкв/л/pH

FaSSIF (модернизированный кишечный сок, голодное состояние), состав:

осмолярность=280-310 мОсм

буферная емкость=10±2 мЭкв/л/pH

SGF представляет стандартные условия, присутствующие в желудке. SIF представляет стандартные условия, присутствующие в кишечнике. FeSSIF разработана преимущественно для имитации сытого состояния, тогда как FaSSIF разработана в основном для имитации голодного состояния. Следует отметить, что не только значения рН являются различными, но, что также важно, различаются и значения осмолярности. Среды FaSSIF и FeSSIF обычно используют для описания in vitro-in vivo корреляций при анализе немедленного высвобождения липофильных, плохо растворимых в воде лекарственных средств (т.е. кетоконазола, даназола, атоваквона, троглитазона, мефенамовой кислоты), но ни одно из проведенных ранее исследований не предлагает применять данные среды ни для анализа композиции с модифицированным высвобождением низких доз и растворимого лекарственного средства, такого как тамзулосин HCl (объем любой водной среды, необходимый для растворения не более 10 мг лекарственного средства, не превышает 500 мл), ни для анализа композиции с модифицированным высвобождением (включая контролируемое, пролонгированное или отсроченное высвобождение).

Как показано в нижеследующем ссылочном примере, коммерчески доступные капсулы, произведенные Yamanouchi Europe, высвобождают следующее количество тамзулосина в течение 2 часов: более 60% в SIF, более 75% в FaSSIF, тогда как в FeSSIF высвобождается менее 40% и в SGF менее 20% (см. фиг.1). Данное расхождение результатов, полученных в четырех средах, со слишком быстрым высвобождением при рН 6,8 и слишком медленным (отсроченным высвобождением) при рН 1,2, означает, что причиной разных концентраций тамзулосина в плазме, как указано выше, может быть, например, различное опорожнение желудка и/или изменение рН в желудочно-кишечной среде. Конечно, более быстрое высвобождение в среде FaSSIF хорошо согласуется с полученными in vivo данными, что в голодном состоянии Тмакс меньше, а Смакс выше, чем в сытом состоянии. Соответственно, предпочтительные таблетки настоящего изобретения, которые высвобождают не более 60% тамзулосина в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF, предпочтительно также в SGF, обладают улучшенной зависимостью от приема пищи, т.е., различие их действия при приеме в сытом и голодном состоянии меньше, чем у коммерчески производимых капсул.

Предпочтительно таблетки тамзулосина высвобождают от 20 до 60% тамзулосина в течение первых 2 часов испытания на растворимость в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF. Более предпочтительно, количество тамзулосина, высвобождаемого в течение 2 часов в среде FeSSIF, составляет по меньшей мере 40%, более предпочтительно по меньшей мере 50%, еще более предпочтительно по меньшей мере 60% от количества тамзулосина, высвобождаемого в течение 2 часов в среде FaSSIF при одинаковых скоростях вращения лопастной мешалки, предпочтительно при 100 об/мин. Предпочтительно таблетка содержит дневную дозу лекарственного средства и имеет профиль растворения в среде SIF, представленный следующими интервалами:

<40% в течение 30 минут

20-60% в течение 2 часов

>75% в течение 6 часов

при использовании аппарата USP 2, скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин. Более предпочтительно таблетка имеет профиль растворения с указанными выше интервалами по меньшей мере в одной из и наиболее предпочтительно в обоих из сред FaSSIF и FeSSIF. В некоторых воплощениях таблетка также имеет профиль растворения с указанными выше интервалами в среде SGF. Следует понимать, что при соответствии вышеуказанным интервалам профили растворения, полученные в каждой среде, не должны быть идентичными друг другу, хотя это рассматривается как воплощение данного изобретения.

Для ясности, количество или процент тамзулосина, высвобождаемого в определенный промежуток времени, относится к суммарному общему количеству тамзулосина, высвобожденному из таблетки за период от начала испытания на растворимость до заданного момента времени. Высвобождаемое количество определяют как среднее от шести испытаний, например, от анализа шести таблеток в каждой среде или в каждом состоянии. Хотя были описаны аппарат 2 и различные условия, это не значит, что такие же или подобные профили высвобождения не могут быть получены при использовании другого аппарата, такого как аппарат USP 1 (корзина), или других условий, таких как больше или меньше среды и др. Скорее вышеуказанные аппарат и условия являются подходящим средством для определения специфических свойств таблеток данного изобретения.

То, что зависимость от приема пищи может быть улучшена, вызывает удивление при существующих характеристиках коммерческих капсул. Как правило, степень зависимости от приема пищи определяется типом и растворимостью активного вещества, количеством/концентрацией активного вещества, типом и концентрацией полимера, а также общей массой композиции.

То, что таблетка тамзулосина с модифицированным высвобождением в низких дозах, имеющая полимерную основу, может быть получена со сниженной зависимостью от приема пищи, особенно при отсутствии покрытия, является неожиданным.

Присутствующий в таблетке тамзулосин обычно представляет собой (R)-энантиомер тамзулосина, однако (S)-энантиомер, а также смеси двух энантиомеров в различных соотношениях, включая эквимолярные или рацемические смеси, также включены в значение термина "тамзулосин или его фармацевтически приемлемая соль". Примеры применимых фармацевтически приемлемых солей тамзулосина включают гидрохлорид тамзулосина, гидробромид тамзулосина, метансульфонат тамзулосина, тозилат тамзулосина, безилат тамзулосина, ацетат тамзулосина, малеат тамзулосина, тартрат тамзулосина и цитрат тамзулосина. Обычно в качестве соли используют гидрохлорид.

В таблетке содержится относительно низкое количество активного вещества тамзулосина, как правило менее 5%, обычно от 0,1 до 1,5%. Если не указано иначе, в данном описании все значения процентного содержания выражены в массовых процентах по отношению к общей массе таблетки без учета покрытия. Как правило, количество активного вещества тамзулосина находится в интервале от 0,1 до 1,2%, чаще от 0,2 до 1,0%, предпочтительно от 0,2 до 0,8% и во многих вариантах от 0,3 до 0,6%. В абсолютных значениях количество активного вещества тамзулосина находится в интервале от 0,1 до 10 мг, как правило в интервале от 0,1 до 1,2 мг, обычно от 0,3 до 1,2 мг и предпочтительно от 0,3 до 0,8 мг в расчете на свободное основание. Например, 0,4 мг тамзулосина HCl - это предпочтительное количество тамзулосина, которое соответствует 0,367 мг свободного основания тамзулосина. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения таблетка содержит 0,4 мг +/-0,04 тамзулосина HCl или других форм тамзулосина; т.e., 0,2 или 0,8 мг тамзулосина HCl.

Таблетки настоящего изобретения дополнительно содержат полимерную основу.

Конкретные примеры подходящих полимерных веществ включают набухаемые в воде производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), карбоксиметилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза; альгинат натрия; акрилаты, метакрилаты и их сополимеры с различными мономерами; а также поливинилпирролидоны.

В частности, неожиданно было обнаружено, что в то время как акрилаты и метакрилаты, такие как Eudragits ® (Rohm), а также целлюлозы могут обеспечивать независимое от рН высвобождение, целлюлозы, как правило обеспечивают уменьшение зависимости от приема пищи. Предпочтительными являются гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC), причем наиболее предпочтительной является HPMC. Количество HPMC, как правило, находится в интервале от 10 до 90%, обычно от 20 до 60%, предпочтительно от 25 до 40%, более предпочтительно от 30 до 40%, еще более предпочтительно от 30 до 35% по отношению к общей массе таблетки.

Как правило, таблетки дополнительно содержат фармацевтически приемлемые наполнители, такие как разбавители, связующие средства, смазывающие средства, средства, обеспечивающие скольжение, красители, консерванты, средства, регулирующие pH, и др. Наполнители выбирают на основе желательных физических свойств конечной формы, желательной скорости высвобождения активного вещества из композиции после приема внутрь и простоты/себестоимости промышленного получения. Как правило, таблетки настоящего изобретения содержат кроме полимерной основы по меньшей мере один углевод и/или сжимаемый разбавитель. Углеводы включают лактозу, маннит, мальтодекстрин, циклодекстрины, декстраты и декстрин. Сжимаемые разбавители включают любые фармацевтически приемлемые разбавители, подходящие для прямого прессования, особенно, фосфаты кальция, такие как вторичный кислый фосфат кальция, в виде дигидрата и безводный.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения таблетка содержит HPMC и фосфат кальция, такой как безводный дикальцийфосфат. В данном варианте таблетка предпочтительно содержит углевод, например безводную лактозу. В состав таблетки также предпочтительно входит смазывающее средство, например стеарат магния. Относительные количества ингредиентов особо не ограничиваются, но предпочтительно, чтобы два или три наполнителя (целлюлозный полимер, разбавители и смазывающее средство) составляли основную массу наполнителей, например, 95% или более. Например, таблетки могут включать от 25 до 45% HPMC, 0-50% фосфата кальция (или другого нерастворимого разбавителя), и от 0 до 50% лактозы (или другого растворимого разбавителя). Предпочтительными являются следующие количества: от 25 до 40% HPMC, 25-40% фосфата кальция и от 25 до 40% лактозы. Более предпочтительно таблетка содержит приблизительно от 30 до 40% HPMC. В особенно предпочтительном воплощении количества HPMC, фосфата кальция и лактозы являются практически равными, т.е. каждое составляет приблизительно от 30 до 35%, а их общее количество составляет от 90 до 99,9%. Также могут присутствовать дополнительные наполнители, включая смазывающее средство и др. Предпочтительная препаративная форма в виде таблетки, как правило, имеет описанные выше предпочтительные профили растворения.

Таблетка данного изобретения предпочтительно представляет собой монолитную таблетку, т.е., таблетку, которая не разрушается после приема внутрь с образованием нескольких более маленьких частиц, из которых в конечном счете высвобождается активный компонент. Вместо этого продукт в организме размывается и/или лекарственное средство диффундирует через полимерный гель и происходит высвобождение активного вещества. Таким образом, в воплощении монолитной таблетки ни один из наполнителей, используемых в процессе производства данного изобретения, не должен служить в качестве дезинтегрирующего средства.

Любая таблетка может быть покрыта, например, энтеросолюбильным покрытием, или просто для придания цвета или стабильности. В терапевтических целях биоабсорбция тамзулосина в жидкостях организма должна протекать в тонком кишечнике. Соответственно, таблетки данного изобретения могут быть защищены подходящим покрытием, устойчивым к желудочному соку, которое задерживает начало высвобождения активного компонента из основы таблетки при прохождении ее через желудок, однако это не является необходимым для получения желательных профилей. Примерами веществ, подходящих для получения покрытия, устойчивого к желудочному соку, являются ацетатфталат целлюлозы (CAP) (AquacoatCPD™), получаемый параллельно поливинилацетатфталат (PVAP) (SureteticT™), ацетаттримеллитат целлюлозы (CAT), полимеры типа Eudragit (сополимеры акриловой-метакриловой кислоты), ацетатсукцинат гидропропилметилцеллюлозы (HPMCAS).

Свойство покрытия высвобождать лекарственный препарат можно также изучить с помощью тестов на растворимость, проводимых для непокрытых таблеток. Предпочтительными свойствами покрытых таблеток являются, например:

Высвобождение в течение 2 часов максимум 20% тамзулосина при растворении лекарственной формы в SGF;

В другой среде профиль растворения покрытых таблеток соответствует описанному выше.

Таблетки настоящего изобретения могут использоваться непосредственно в виде стандартной лекарственной формы, с покрытием или без него, или две или более таблеток могут быть объединены, например, в капсулу, с получением разовой дозы. Стандартная лекарственная форма содержит количество тамзулосина, эффективное для лечения или облегчения заболевания, симптомов и/или состояний, связанных с BPH, гипертонией или застойной сердечной недостаточностью, как правило от 0,01 до 10,0 мг, предпочтительно от 0,1 до 1 мг, в расчете на свободное основание. Предпочтительно разовые дозы включают 0,2, 0,4 или 0,8 мг гидрохлорида тамзулосина как такового. Разовую дозу обычно принимают от 1 до 3 раз в день, предпочтительно один раз в день, как указано выше. В случае капсулы предоставляется достаточное количество таблеток, определяемое концентрацией содержащегося в них активного вещества тамзулосина, чтобы обеспечить эффективное количество.

С учетом обычной терапевтической дозы тамзулосина предпочтительной является таблетка с общей массой не более 400 мг, как правило от 10 до 300 мг. Так как терапевтическая доза тамзулосина является относительно низкой, общую массу таблетки удается успешно сохранять настольно низкой, насколько это возможно. Низкая общая масса таблетки увеличивает относительное содержание тамзулосина в таблетке и, следовательно, повышает однородность содержимого. Кроме того, при прохождении через желудочно-кишечный тракт маленькая таблетка будет иметь скорость, подобную скорости гранулированного продукта; следовательно, результаты, полученные в in vitro испытаниях на растворимость, позволят лучше прогнозировать биоэквивалентность коммерческому продукту, состоящему их множества частиц. С этой точки зрения предпочтительная масса таблетки в пределах данного изобретения составляет от 25 до 250 мг, более предпочтительно от 40 до 200 мг, хотя она и не ограничивается указанным интервалом. Наиболее предпочтительная масса таблетки находится в интервале от 80 до 100, в особенности она составляет приблизительно 100 мг.

Таким образом, таблетки данного изобретения могут быть либо маленькими, в соответствии с чем - если они производятся с круглой поверхностью - их средний диаметр составляет приблизительно от 1,5 до 2,5 мм, либо они могут производиться в виде обычных таблеток со средним диаметром от 2,5 до 15 мм, чаще от 2,5 до 10 мм. Помимо круглой формы, композиции тамзулосина могут быть спрессованы в таблетки с овальной, круглой двояковыпуклой, круглой пентагональной или другой подходящей формой.

Таблетки данного изобретения, включающие разовое количество тамзулосина, могут поставляться для непосредственного применения в подходящей упаковке, содержащей предпочтительно от 5 до 100 таблеток. Такая тара может включать блистерную упаковку, содержащую предпочтительно 10, 14, 20, 28 или 30 таблеток, или пластиковые, или стеклянные контейнер/бутылку, содержащие такое же количество (от 5 до 100) таблеток. Для получения упаковки можно использовать любой материал, подходящий для фармацевтически приемлемой упаковки.

Таблетки настоящего изобретения могут быть получены с помощью любого подходящего способа таблетирования. Например, таблетки могут быть получены влажным гранулированием, где вначале формуют гранулы и затем, необязательно с добавлением дополнительного(ых) наполнителя(ей), прессуют их с получением таблетки. Альтернативно таблетки могут быть получены сухими способами, например осевым прессованием или сухим гранулированием, последний способ иногда называют полусухим прессованием. С точки зрения простоты производства и экономичности таблетки предпочтительно получать сухим способом. Поскольку в таблетке присутствует небольшое количество тамзулосина, в любом сухом способе предпочтительно проводить несколько стадий перемешивания и/или перемалывания.

Таблетки для перорального введения тамзулосина в соответствии с данным изобретением можно использовать для организации функционального лечения симптоматической доброкачественной гипертрофии или гиперплазии простаты (BPH) или других заболеваний, которые лечатся тамзулосином (нарушения). Соответственно, настоящее изобретение далее предлагает способ лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, одной или нескольких из описанных выше таблеток. Таблетки могут быть введены в одной капсуле.

Таблеточные композиции данного изобретения также можно использовать с медицинскими целями в сочетании с другими средствами. Сочетание может быть реализовано в виде одного препарата или как раздельное введение лекарственных средств, содержащих вышеупомянутые средства.

Ссылочный пример

Полученные в Европе коммерчески доступные капсулы гидрохлорида тамзулосина подвергают испытанию на растворимость, результат представляет собой среднее от шести испытаний, испытание проводят в каждой из сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF, в 500 мл каждой среды, при скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин, в аппарате USP 2, при 37°C. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Детекцию осуществляют, используя УФ при 230 нм. Результаты, приведенные на фигуре 1, показывают, что через 2 часа менее 20% тамзулосина высвобождается в SGF, более 60% тамзулосина высвобождается в SIF, более 75% тамзулосина высвобождается в FaSSIF, и менее 40% тамзулосина высвобождается в FeSSIF.

a) Состав таблетки

Серии различаются только по значению вязкости выбранной гипромелозы:

Серия A содержит METHOCEL K4M CR PREMIUM

Серия B содержит METHOCEL K15M CR PREMIUM

Серия C содержит METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Способ осуществления

Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (10 мин), в конце добавляют стеарат магния и перемешивают (5 мин), получая смесь, которую можно прессовать. Данная система предварительного смешивания обеспечивает гомогенность тамзулосина в предварительной смеси 97,2-100,4%, а в смеси, которую можно прессовать 88,1-98,6%. Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.

d) Испытания на растворимость

Испытания на растворимость проводят, используя стандартный аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 50 об/мин, в 500 мл среды SIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C 18 , изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм.

Результаты удовлетворяют следующим характеристикам:

<40% в течение 30 минут

20-60% в течение 2 часов

>75% в течение 6 часов

Путем постепенного смешивания и осевого прессования получают три серии монолитных таблеток со следующими характеристиками:

a) Состав таблетки

Серии различаются только по концентрации используемой гипромелозы:

Серия D содержит 11% METHOCEL K100M CR PREMIUM

Серия E содержит 22% METHOCEL K100M CR PREMIUM

Серия F содержит 44% METHOCEL K100M CR PREMIUM

b) Способ осуществления

c) Характеристики полученных таблеток

d) Испытания на растворимость

Испытания на растворимость проводят, используя аппарат USP 1, скорость вращения корзин 100 об/мин, и аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 50 об/мин, в обоих случаях в 500 мл среды SIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C 18 , изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм.

Результаты варьируют в зависимости от концентрации НРМС и в каждом случае существует широкий диапазон кривых, удовлетворяющих предполагаемым характеристикам. Данные результаты можно экстраполировать на другие условия растворения, имеющие отношение к живым организмам.

Путем постепенного смешивания и осевого прессования получают две серии монолитных таблеток со следующими характеристиками:

a) Состав таблетки

Обе серии различаются в основном по масштабу производства, времени перемешивания и физическим параметрам.

Серия G до 20000 единиц

Серия H до 40000 единиц

b) Способ осуществления

Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (Turbula; 15 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества), перемалывают (IKA; 30 секунд) и снова перемешивают (Turbula; 5 мин). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, дикальцийфосфатом и гипромелозой (Bohle LM40). Для серии D используют три возрастающих времени перемешивания (15, 30 и 45 минут), гомогенность во всех случаях является превосходной (анализ по тамзулосину 101,2%, 101,7% и 102,1%). Серию Е перемешивают в течение только 10 минут и также достигают приемлемой гомогенности. Для получения гомогенности сухие смеси и наполнители просеивают. Затем стеарат магния просеивают, добавляют и смешивают (Bohle LM40; 5 мин). Подлежащие прессованию смеси прессуют либо в эксцентриковом прессе Korsch EKO, либо в ротационном прессе Korsch XL100 (приблизительно 15000-30000 таблеток). Прессование, проводимое в ротационном прессе, оборудованном Korsch XL100, осуществляют с высокими скоростями и со стандартным пред-прессованием и давлением. Твердость таблетки в обоих сериях изменяли для проведения испытаний на растворимость.

c) Характеристики полученных таблеток

d) Испытания на растворимость

Испытания на растворимость проводят, используя стандартный аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 100 об/мин, в 500 мл сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм. Соответствующие кривые приведены на фигурах 2 (G) и 3 (H).

Результаты, полученные в средах SGF и SIF, удовлетворяют следующим характеристикам:

<40% в течение 30 минут

20-60% в течение 2 часов

>75% в течение 6 часов

e) Покрытие

Затем полученные таблетки покрывают энтеросолюбильным полимером (полиметакрилатом типа C) на основе Eudragit L30D55, с добавками, включающими триэтилцитрат и тальк, или Acryl-Eze ® (поставляемым Colorcon).

f) Испытания на растворимость

Испытания на растворимость серий с покрытием проводят, используя стандартный аппарат USP 2, скорость вращения лопастной мешалки 100 об/мин, в 500 мл сред SGF, SIF, FaSSIF и FeSSIF. Количество высвобождаемого лекарственного средства определяют методом ВЭЖХ, используя систему HPLC Agilent 1100. Анализ проводят, используя предколонку и аналитическую колонку C18, изократический режим элюирования, фосфатный буфер pH 6,5 и ацетонитрил (65:35) в качестве элюентов. Детекцию осуществляют с помощью УФ при 230 нм. Соответствующие кривые приведены на фигурах 4 (G с покрытием) и 5 (H с покрытием).

Результаты, полученные в среде SIF, удовлетворяют следующим характеристикам:

<40% в течение 30 минут

20-60% в течение 2 часов

>75% в течение 6 часов

Две серии таблеток получают способом, который включает полусухое прессование, перемалывание, перемешивание и прессование.

a) Состав таблетки

Серия I: монолитная таблетка, диаметр 6 мм. Содержит 33,0% НРМС K15M Р

Серия J: монолитная таблетка, диаметр 9 мм. Содержит 13,2% НРМС K15M Р

b) Способ осуществления

Гидрохлорид тамзулосина перемешивают (15 мин), перемалывают (15 секунд) и снова перемешивают (5 мин) с безводной лактозой в соотношении 1:9 (10% активного вещества). Затем полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы, гипромелозой и 25% стеарата магния (10 мин), прессуют в Chilsonator (Fitz-Patrick) и перемешивают в Fitz-Mill (Fitz-Patrick), в конце добавляют остаток стеарата магния (75%), после чего перемешивают (15 мин). Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.

c) Характеристики полученных таблеток

Серия	Масса (мг)	Твердость (Н)	Высота (мм)	Диаметр (мм)	Коэффициент смазывания
I	103,3	31	3,42	6,0	98,4
J	251,6	42	3,71	9,0	100

Получают три серии таблеток, которые различаются по концентрации активного вещества, геометрии таблетки и общей массе.

a) Таблеточная композиция

b) Способ осуществления

Измельченный тамзулосин постепенно перемешивают с безводной лактозой. Полученную предварительную смесь смешивают с остатком лактозы и гипромелозой, затем со стеаратом магния, получая во всех случаях достаточную гомогенность. Прессование проводят в прессе Korsch EKO при стандартных скорости и давлении.

c) Характеристики полученных таблеток

Получают серию монолитных таблеток для проверки характеристики растворения.

a) Таблеточная композиция

Масштабирование производства серии N проводят, используя измельченное лекарственное средство и меньше стадий смешивания. Получают 40000 единиц.

b) Способ осуществления

Измельченный гидрохлорид тамзулосина перемешивают (Bohle LM40; 15 мин) с гипромелозой. Затем полученную предварительную смесь смешивают с лактозой и дикальцийфосфатом (Bohle LM40; 15 минут). Просеивают сухие смеси и наполнители до получения гомогенности. Затем просеивают стеарат магния, добавляют его к смеси и перемешивают два раза (Bohle LM40; 5 и 15 минут).

Затем полученные смеси прессуют. Прессование проводят в ротационном прессе, оборудованном Korsch XL100, при высоких скоростях и со стандартным пред-прессованием и давлением.

Характеристики таблеток представлены ниже:

c) Характеристики полученных таблеток

d) Покрытие

Затем полученные таблетки покрывают энтеросолюбильным полимером (Acryl-Eze ® , поставляемым Colorcon).

d) Испытания на растворимость

Результаты, полученные во всех средах, удовлетворяют следующим характеристикам:

<40% в течение 30 минут

20-60% в течение 2 часов

>75% в течение 6 часов

Специалисты в данной области легко поймут, что дополнительные изменения и модификации фактической реализации концепций и воплощений описанного изобретения могут быть осуществлены или установлены при применении изобретения без отступления от сущности и объема изобретения, определенных в нижеприведенной формуле изобретения.

1. Фармацевтическая таблетка, включающая матрицу таблетки с распределенными в ней 0,1-10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 10 до 90 мас.% и необязательно имеющая энтеросолюбильное покрытие поверх указанной матрицы, где указанная таблетка представляет собой таблетку с модифицированным высвобождением и имеет профиль растворения в каждой из сред SIF, FaSSIF и FeSSIF, соответствующий высвобождению таблеткой не более 60% указанного тамзулосина в течение 2 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл указанной среды и скорости вращения лопастной мешалки 50-100 об/мин.

2. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный профиль растворения определяют при скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.

3. Фармацевтическая таблетка по п.1 или 2, где указанный профиль растворения соответствует высвобождению по меньшей мере 20% в каждой из указанных сред в течение 2 ч.

4. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка имеет профиль растворения, при котором количество высвобождаемого тамзулосина в течение 2 ч в среде FeSSIF составляет, по меньшей мере, 50% от количества, высвобождаемого в течение 2 ч в среде FaSSIF.

5. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка имеет профиль растворения, при котором указанная таблетка высвобождает не более 60% указанного тамзулосина в течение 2 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды SGF и скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.

6. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный профиль растворения включает высвобождение менее 40% тамзулосина в течение 30 мин, 20-60% тамзулосина в течение 2 ч и более 75% тамзулосина в течение 6 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды SIF и скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.

7. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный профиль растворения включает высвобождение менее 40% тамзулосина в течение 30 мин, 20-60% тамзулосина в течение 2 ч и более 75% тамзулосина в течение 6 ч в аппарате USP 2 при использовании 500 мл среды SGF и скорости вращения лопастной мешалки 100 об/мин.

8. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка имеет энтеросолюбильное покрытие.

9. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка не имеет энтеросолюбильного покрытия.

10. Фармацевтическая таблетка по п.9, где указанная таблетка не имеет покрытия.

11. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка содержит указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве, находящемся в интервале от 25 до 40 мас.%.

12. Фармацевтическая таблетка по п.11, где указанная таблетка содержит указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве, находящемся в интервале от 30 до 35 мас.%.

13. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный тамзулосин, или его фармацевтически приемлемая соль, содержится в количестве, составляющем от 0,2 до 1,0%.

14. Фармацевтическая таблетка по п.13, где указанный тамзулосин, или его фармацевтически приемлемая соль, содержится в количестве, составляющем от 0,2 до 0,8%.

15. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанный тамзулосин, или его фармацевтически приемлемая соль, представляет собой гидрохлорид тамзулосина и указанный гидрохлорид тамзулосина содержится в количестве 0,4 мг +/-0,04.

16. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая дополнительно включает по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, выбранный из группы, состоящей из углевода и сжимаемого разбавителя.

17. Фармацевтическая таблетка по п.16, которая дополнительно включает лактозу.

18. Фармацевтическая таблетка по п.16, которая включает фосфат кальция.

19. Фармацевтическая таблетка по п.1, которая включает лактозу, НРМС, фосфат кальция и стеарат магния.

20. Фармацевтическая таблетка по п.1, где указанная таблетка представляет собой таблетку с однократной суточной дозой.

21. Монолитная фармацевтическая таблетка, содержащая от 0,1 до 10 мг тамзулосина или его фармацевтически приемлемой соли, от 10 до 90 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, и имеющая общую массу от 10 до 300 мг.

22. Монолитная таблетка по п.21, где указанная общая масса таблетки находится в интервале от 25 до 250 мг.

23. Монолитная таблетка по п.22, где указанная общая масса таблетки находится в интервале от 80 до 100 мг.

24. Монолитная таблетка по п.21, которая включает указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 25-40 мас.%.

25. Монолитная таблетка по п.24, которая включает указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 30-40 мас.%.

26. Монолитная таблетка по п.25, где указанная таблетка включает указанную гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 30-35 мас.%.

27. Монолитная таблетка по п.21, которая дополнительно включает фосфат кальция, лактозу, маннит или их сочетание.

28. Монолитная таблетка по п.27, где указанная таблетка включает безводный двухосновный фосфат кальция.

29. Монолитная таблетка по п.21, которая не имеет энтеросолюбильного покрытия.

30. Способ лечения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты, который включает введение пациенту, нуждающемуся в нем, одной или нескольких таблеток по пп.1-29.

31. Способ по п.30, где указанные одна или несколько таблеток содержатся в одной капсуле, вводимой указанному пациенту.

Похожие патенты:

Лекарственный препарат, получаемый из плодов королевской пальмы (roystonea regia), и способ его применения для лечения и профилактики простатической гиперплазии и простатита // 2331434 // 2300387

Таблетки тамзулосина с модифицированным высвобождением

Описание лекарственной формы таблетки с модифицированным высвобождением Реклид

Фармакологическое действие таблетки с модифицированным высвобождением Реклид

Пероральное гипогликемическое средство, производное сульфонилмочевины II поколения. Стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, повышает инсулиносекреторное действие глюкозы и чувствительность периферических тканей к инсулину. Стимулирует активность внутриклеточных ферментов - мышечной гликогенсинтетазы. Сокращает промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Восстанавливает ранний пик секреции инсулина (в отличие от др. производных сульфонилмочевины, например глибенкламида, которые оказывают воздействие главным образом в ходе второй стадии секреции). Помимо влияния на углеводный обмен, оказывает влияние на микроциркуляцию. Снижает постпрандиальную гипергликемию, уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов, задерживает развитие пристеночного тромбоза, нормализует проницаемость сосудов и препятствует развитию микротромбоза и атеросклероза, восстанавливает процесс физиологического пристеночного фибринолиза, противодействует повышенной реакции на эпинефрин сосудов при микроангиопатиях. Замедляет развитие диабетической ретинопатии на непролиферативной стадии; при диабетической нефропатии на фоне длительного применения отмечается достоверное снижение протеинурии. Не приводит к увеличению массы тела, т.к. оказывает преимущественное воздействие на ранний пик инсулиносекреции и не вызывает гиперинсулинемии; способствует снижению массы тела у тучных пациентов при соблюдении соответствующей диеты.

Обладает антиатерогенными свойствами, понижает концентрацию в крови общего холестерина.

Фармакокинетика таблетки с модифицированным высвобождением Реклид

Абсорбция - высокая. После перорального приема 80 мг TCmax - 4 ч, Cmax - 2.2-8 мкг/мл, в дозе 40 мг - 2-3 ч и 2-3 мкг/мл соответственно. Связь с белками плазмы - 85-97%, объем распределения - 0.35 л/кг. Css в крови достигается через 2 сут.

T1/2 - 8-20 ч. Метаболизируется в печени, при этом образуется 8 метаболитов. Количество основного метаболита, встречающегося в крови, - 2-3% от всего количества принятого препарата, он не имеет гипогликемических свойств, однако обладает влиянием на микроциркуляцию. Выводится почками - 70% в виде метаболитов, менее 1% в неизмененном виде; кишечником - 12% в виде метаболитов.

Таблетки с модифицированным высвобождением - концентрация в плазме плавно возрастает, выходя на плато через 6-12 ч после приема. Всасываемость и биодоступность - высокие, прием пищи не влияет на степень абсорбции. T1/2 - 16 ч. У лиц пожилого возраста клинически значимых изменений фармакокинетических параметров не отмечается.

С осторожностью таблетки с модифицированным высвобождением Реклид

Пожилой возраст, нерегулярное и/или несбалансированное питание, тяжелые заболевания ССС (в т.ч. ИБС, атеросклероз), гипотиреоз, надпочечниковая или гипофизарная недостаточность, гипопитуитаризм, почечная и/или печеночная недостаточность, длительная терапия ГКС, алкоголизм, недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, сопутствующая терапия фенилбутазоном и даназолом.

Режим дозирования таблетки с модифицированным высвобождением Реклид

Внутрь, во время еды, начальная суточная доза - 80 мг, средняя суточная доза - 160-320 мг (за 2 приема - утром и вечером). Величина дозы зависит от возраста, тяжести течения диабета, концентрации глюкозы крови натощак и через 2 ч после еды.

Таблетки модифицированного высвобождения по 30 мг принимаются 1 раз в день во время завтрака. Если прием препарата был пропущен, то на следующий день дозу не следует увеличивать. Начальная рекомендуемая доза - 30 мг (в т.ч. для лиц старше 65 лет). Каждое следующее изменение дозы может быть предпринято после как минимум двухнедельного периода. Суточная доза не должна превышать 120 мг. Если больной до этого получал терапию препаратами сульфонилмочевины с более длительным T1/2, необходимо тщательное наблюдение (1-2 нед), чтобы избежать гипогликемии, обусловленной наложением их эффектов.

Режим дозирования для пациентов пожилого возраста или при ХПН слабой и средней выраженности (КК 15-80 мл/мин) идентичен вышеописанному.

У пациентов, относящихся к группе риска развития гипогликемии (недостаточное или несбалансированное питание; тяжелые или плохо компенсированные эндокринные расстройства, в т.ч. гипофизарная и надпочечниковая недостаточность, гипотиреоз, гипопитуитаризм; отмена ГКС после их длительного приема и/или прием в высоких дозах; выраженные сосудистые поражения, в т.ч. тяжелая ИБС, тяжелый атеросклероз сонных артерий, распространенный атеросклероз) рекомендуется использовать минимальную дозу препарата - 30 мг (для таблеток с модифицированным высвобождением).

Противопоказания таблетки с модифицированным высвобождением Реклид

Гиперчувствительность, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, сопутствующая терапия миконазолом, беременность, период лактации, возраст до 18 лет.

Для ЛФ, содержащих лактозу (дополнительно): врожденная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Показания к применению таблетки с модифицированным высвобождением Реклид

Сахарный диабет типа 2 (у взрослых, при неэффективности диеты и физических нагрузок).

Побочное действие таблетки с модифицированным высвобождением Реклид

Гипогликемия (при нарушении режима дозирования и неадекватной диете): головная боль, повышенная утомляемость, чувство голода, повышенное потоотделение, резкая слабость, сердцебиение, аритмия, повышение АД, сонливость, бессонница, ажитация, агрессивность, тревожность, раздражительность, невнимательность, невозможность сосредоточиться и замедленная реакция, депрессия, нарушение зрения, афазия, тремор, парезы, сенсорные расстройства, головокружение, чувство беспомощности, потеря самоконтроля, делирий, судороги, поверхностное дыхание, брадикардия, потеря сознания, кома.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия (тошнота, рвота, диарея, абдоминальная боль, запор) - выраженность снижается при приеме во время еды; редко - нарушения функции печени (гепатит, холестатическая желтуха – требует отмены препарата, повышение активности "печеночных" трансаминаз, ЩФ).

Со стороны органов кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения).

Аллергические реакции: кожный зуд, крапивница, кожная сыпь, в т.ч. макулопапулезная и буллёзная), эритема.

Прочие: нарушение зрения.

Общие побочные эффекты производных сульфонилмочевины: эритропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, панцитопения, аллергический васкулит; жизнеугрожающая печеночная недостаточность.

Передозировка таблетки с модифицированным высвобождением Реклид

Симптомы: гипогликемия, нарушение сознания, гипогликемическая кома.

Лечение: если пациент в сознании, внутрь принять сахар; при расстройстве сознания - в/в введение 50 мл 20-30% раствора декстрозы, затем в/в капельно 10% раствор декстрозы до достижения концентрации глюкозы в крови 5,55 моль/л, 1-2 мг глюкагона в/м, контроль концентрации глюкозы крови через каждые 15 мин, а также определение pH, мочевины, креатинина и электролитов в крови. После восстановления сознания необходимо дать больному пищу, богатую легкоусвояемыми углеводами (во избежание повторного развития гипогликемии). При отеке мозга - маннитол и дексаметазон. Диализ неэффективен.

Особые указания таблетки с модифицированным высвобождением Реклид

Во время приема препарата необходимо регулярное определение глюкозы крови натощак и гликозилированного Hb.

Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадочным синдромом могут потребовать отмены пероральных гипогликемических ЛС и назначения инсулина.

Следует предупредить пациентов о повышенном риске возникновения гипогликемии в случаях приема этанола и этанолсодержащих ЛС (в т.ч. возможно развитие дисульфирамоподобных реакций: боль в животе, тошнота, рвота, головная боль), НПВП, при голодании.

Необходима коррекция дозы при физическом и эмоциональном перенапряжении, изменении режима питания.

Как правило, симптомы гипогликемии проходят после приема пищи, богатой углеводами (например, сахаром), приём сахарозаменителей не способствует устранению гипогликемических симптомов. Гипогликемия может рецидивировать, несмотря на эффективное первоначальное купирование. В случае если гипогликемические симптомы имеют выраженный характер или являются продолжительными, даже в случае временного улучшения состояния после приёма пищи, богатой углеводами, необходимо оказание скорой медицинской помощи, вплоть до госпитализации.

Особенно чувствительны к действию гипогликемических ЛС лица пожилого возраста, пациенты, не получающие сбалансированного питания, с общим ослабленным состоянием, больные, страдающие гипофизарно-надпочечниковой недостаточностью. Клинические проявления гипогликемии могут маскироваться при приеме бета-адреноблокаторов, клонидина, резерпина, гуанетидина. Возможно развитие вторичной лекарственной резистентности (необходимо отличать от первичной, при которой ЛС уже при первом назначении не дает ожидаемого клинического эффекта).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие таблетки с модифицированным высвобождением Реклид

Усиливает действие антикоагулянтов (варфарин), может потребоваться коррекция дозы антикоагулянта.

Миконазол (при системном введении и при использовании геля на слизистой оболочке полости рта) усиливает гипогликемическое действие препарата (возможно развитие гипогликемии вплоть до состояния комы).

Фенилбутазон (системное введение) усиливает гипогликемический эффект препарата (вытесняет из связи с белками плазмы и/или замедляет выведение из организма), необходим контроль глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма фенилбутазона, так и после его отмены.

Этанол и этанолсодержащие ЛС усиливает гипогликемию, ингибируя компенсаторные реакции, может способствовать развитию гипогликемической комы.

При одновременном приеме с др. гипогликемическими ЛС (инсулин, акарбоза, бигуаниды), бета-адреноблокаторами, флуконазолом, ингибиторами АПФ (каптоприл, эналаприл), блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (циметидин), ингибиторами МАО, сульфаниламидами и НПВП - усиление гипогликемического эффекта и риск гипогликемии.

Даназол - диабетогенный эффект. Необходим контроль глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма даназола, так и после его отмены.

Хлорпромазин в высоких дозах (более 100 мг/сут) увеличивает содержание глюкозы в крови, снижая секрецию инсулина. Необходим контроль глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма хлорпромазина, так и после его отмены

ГКС (системное, внутрисуставное, наружное, ректальное применение) повышают содержание глюкозы крови с возможным развитием кетоацидоза (снижение толерантности к углеводам). Необходим контроль глюкозы крови и коррекция дозы гликлазида, как во время приёма ГКС, так и после их отмены.

Ритодрин, сальбутамол, тербуталин (в/в введение) - повышают содержание глюкозы крови. Рекомендуется контроль глюкозы крови и при необходимости - перевод пациента на терапию инсулином.

Таблетированные лекарственные формы. Таблетки с модифицированным высвобождением: таблетки с ускоренным и с отсроченным высвобождением, таблетки пролонгированного действия и таблетки с контролируемым высвобождением

ТАБЛЕТКИ С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ При разработке новых ЛФ необходимо учитывать условия всасывания, растворимость ЛВ в водной среде ЖКТ, а также особенность фармакокинетики препарата (механизм всасывания, наличие метаболизма, взаимосвязь скорости всасывания с концентрацией ЛВ в плазме крови). Кроме того, важным влияющим фактором на всасывание лекарственного вещества из таблетированных ЛФ являются функциональные характеристики ЖКТ

Принципиальное значение для всасывания ЛВ имеют параметры транзита в разных отделах ЖКТ. Транзитное время в желудке функционально регулируется пищеварительным процессом. Эвакуация из желудка происходит относительно быстро: для жидких форм, суспензий с частицами диаметром менее 1 мм транзит через привратник осуществляется через каждые 20 с, так что 50% объема эвакуируется через 8 18 мин; твердые недеградируемые формы задерживаются в желудке до 2 х ч, а потом эвакуируются моторикой желудка.

Макромолекулярные ЛСВ (протеины, пептиды, гормоны, нуклеиновые кислоты) плохо проницаемы через слизистую оболочку ЖКТ; для увеличения проницаемости и всасывания таких ЛВ используются дополнительные механизмы трансцитоза. Рецептор и лиганд зависимые механизмы трансцитоза основаны на селективном захвате специфических макромолекул и переносе их через мембраны клеток. Процесс происходит через образование комплекса между лигандами, осажденными на макромолекулах, и рецепторами. В качестве веществ, способных потенциировать проницаемость слизистой оболочки для макромолекул, используют лектин и трансферрин.

Трансферриновые рецепторы широко представлены в эпителии ЖКТ, поэтому трансферрин используется для специфического взаимодействия (конъюгации) с этими рецепторами, способствуя трансцитозу ЛВ

Пероральные модифицированные ЛФ и системы доставки ЛС позволяют решать следующие задачи: ü Изменять скорость и продолжительность высвобождения ЛВ, ü Изменять место высвобождения ЛВ, ü Изменять интенсивность терапевтического эффекта ЛВ, ü Защищать ЛВ от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, ü Увеличивать время транзита в верхних отделах ЖКТ, ü Способствовать проникновению ЛВ через эпителиальные барьеры.

Основные направления модификации пероральных систем доставки ЛС: облегчение процесса перорального приема для преодоления проблем, связанных с глотанием, и других состояний, маскирования вкуса ЛС и т. п. ; задерживание в желудке ЛФ для преодоления быстрого времени транзита в верхних отделах ЖКТ; улучшение всасывания ЛС в тонкой кишке (например, для плохорастворимых ЛС или Л С с высокой молекулярной массой); обеспечение целенаправленной доставки и высвобождения в разных отделах ЖКТ.

Предпосылки для использования пероральных систем доставки ЛС с целью модулирования интенсивности действия: для устранения пиковых концентраций и связанных с ними нежелательных побочных эффектов ЛВ. Это клинически важно для препаратов с узким терапевтическим индексом, имеющих концентрационно-зависимые токсические побочные эффекты (хинидин, дигоксин, теофиллин, антиконвульсанты, антибиотики, цитостатики и т. п.), или для препаратов, имеющих концентрационно-зависимые нежелательные эффекты, уменьшающие переносимость терапии (нитраты, антагонисты кальция и др.); для повышения эффективности ЛС, имеющих низкую биодоступность в результате неполного или медленного всасывания в ЖКТ

Таблетки с модифицированным высвобождением это покрытые или непокрытые таблетки, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по особой технологии, что позволяет изменять скорость и/или место высвобождения лекарственного вещества

Для модификации высвобождения применяют методы: ü физические (использование веществ, замедляющих всасывание, метаболизм и выведение лекарственного вещества); ü химические (получение труднорастворимых солей, замена одних функциональных групп на другие; введение новых химических группировок в состав молекулы исходного вещества); ü технологические (инкорпорирование в матрицу, покрытие специальными оболочками, использование в единой лекарственной форме компонентов с разной скоростью высвобождения и т. д.).

ТАБЛЕТКИ С УСКОРЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ это таблетки с модифицированным (ускоренным) наступлением действия лекарственного вещества. Ускорение всасывания лекарственного вещества может достигаться следующими способами: ü путем создания растворимых солей лекарственного вещества; ü повышения растворимости труднорастворимых веществ; ü получение твердых дисперсных систем

Технология создания быстрорастворимых/быстрораспадающихся пероральных ЛФ ü лиофилизация или сухое замораживание, ü сухая компрессия ЛВ в виде порошка или компрессия гранул, окруженных оболочкой, ü использование носителей, ü включением дополнительных веществ, способствующих быстрому распаду таблетки или потенцирующих всасывание.

Преимуществами ЛФ для полости рта являются: ü устранение эффекта пресистемного метаболизма ЛВ в портальной системе печени, в результате увеличивается биодоступность для таких ЛВ; ü предупреждение разрушения ЛВ в условиях ЖКТ, действие кислоты, протеолитических и других пищеварительных ферментов; ü быстрое начало действия, что может иметь клиническое значение для некоторых ЛВ; ü повышение комплайенса пациентов (более удобны в приеме - не требуют запивания и про глатывания)

Недостатки ЛФ для полости рта зависят от необходимости достижения локального или системного действия ЛВ. ü быстрая элиминация ЛВ из полости рта вследствие проглатывания слюны или приема пищи, что может уменьшать продолжительность локального действия и потребовать увеличения частоты приема препарата; ü неодинаковое распределение ЛВ в слюне при высвобождении из твердых или полужидких ЛФ, в связи с чем не во все области ротовой полости ЛВ попадает в достаточных количествах ü действие протеаз, приводящее к деградации ЛВ и снижению их стабильности (особенно важно для ЛВ пептидной природы); ü влияние вкусовых характеристик ü способность к местнораздражающему действию

Быстрорастворимая пленка - Quick. Dic™ Быстрорастворимая пленка может иметь толщину от 1 до 10 мм, площадь от 1 и более см 2, распадается после аппликации к языку в течение 5 10 с. ЛВ высвобождается в результате растворения и дезинтеграции пленки

СУБЛИНГВАЛЬНЫЕ ЛФ Сублингвальная слизистая локализована на внутренней части языка и дне полости рта, она характеризуется высокой проницаемостью, быстрой скоростью всасывания и удовлетворительной биодоступностью для многих ЛВ. Сублингвальные ЛФ выпускают двух видов: ü быстрораспадающиеся таблетки ü мягкие желатиновые капсулы, содержащие жидкие формы ЛВ

БУККАЛЬНЫЕ ЛФ Буккальная (защечная) область имеет меньшую проницаемость и не может обеспечивать столь быстрое всасывание и хорошую биодоступность ЛВ в сравнении с сублингвальной областью, поэтому буккальные ЛФ используются для замедленного высвобождения и всасывания ЛВ. Кроме того, буккальная область полости рта содержит очень выраженный мышечный слой и менее подвижную слизистую оболочку, что создает условия для создания задерживающихся ЛФ (например, пластырей)

СТРОЕНИЕ БУККАЛЬНЫХ ЛФ матриксного типа, в которых ЛВ смешано, растворено или диспергировано в матриксе, резервуарного типа - в виде специального пластыря, имеющего несколько слоев - адгезивный, промежуточный и слой (полость) с ЛВ. Особенностью буккального пластыря ротовой полости является одностороннее или двустороннее высвобождение ЛВ: в первом случае ЛВ высвобождается через одну сторону пластыря, например, в сторону слизистой оболочки для достижения системного действия (при этом снаружи пластырь покрыт защитным слоем) или в ротовую полость - для достижения местного эффекта

Используемые полимеры для мукоадгезии и потенцирования проницаемости слизистой оболочки полости рта должны обладать определенными физико химическими свойствами: ü иметь необходимую способность к увлажнению на поверхности слизистой оболочки, обладать достаточной эластичностью для плотного взаимодействия с поверхностью слизистой и лучшей пенетрации, ü иметь преимущественно анионную гидрофильность за счет присутствия активных водородных ионов

ТАБЛЕТКИ С ЗАМЕДЛЕННЫМ (ОТСРОЧЕННЫМ) ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Таблетки кишечнорастворимые или таблетки с покрытием кишечнорастворимым. При введении таблеток с отсроченным высвобождение лекарственного вещества начинается позже и длится дольше, обеспечивая замедленное начало действия лекарственного вещества. Основой пероральных ЛФ с замедленным высвобождением являются оболочки: прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и др. ЛФ с замедленным высвобождением необходимы для: 1) препаратов с коротким периодом полувыведения (Т 1/2

Большинство ЛФ с замедленным высвобождением основано на технологии Geomatrix (Skye Pharma Plc. , США). Они имеют многослойное строение: ядро с ЛВ и несколько оболочек, благодаря модификации свойств которых достигается требуемый уровень высвобождения.

ПЕРОРАЛЬНЫЕ ОСМОТИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ Пероральные осмотические системы действуют на основе простейших осмотических насосов (OROSTM, Alza Corp.). Их используют для высвобождения ЛВ, находящихся в твердом состоянии, но способных образовывать насыщенные растворы. Система имеет общий резервуар для ЛВ и осмотического вещества, или же само ЛВ играет роль осмотического вещества. Резервуар содержит отверстие, которое выполняется с помощью лазерного луча диаметром 300 500 микрон. Через ригидную полупроницаемую оболочку, окружающую резервуар, вода поступает из ЖКТ, образуя насыщенный раствор ЛВ и создавая осмотическое давление, в результате которго растворенное ЛВ выдавливается из отверстия со скоростью, равной скорости проникновения жидкости в систему. По мере выхода растворенной части ЛВ новая порция воды, поступающая в резервуар, дальше растворяет ядро из ЛВ и т. д.

Более продвинутой модификацией простой осмотической системы является многослойная таблетка, предназначенная для высвобождения двух ЛВ из одной системы при комбинированной терапии или двух порций лекарственного средства.

L-OROS™-СИСТЕМА (Alza Corp.) ü двухслойная камера, ü имеет форму капсулы ü предназначена для повышения биодоступности водонерастворимых ЛВ Система HARDCAP Имеет твердую капсулу под полупроницаемой мембраной и дополнительный барьерный слой, разделяющий камеру с ЛВ и слой осмотического вещества.

В системе SOPTCAP камера с ЛВ окружена мягкой желатиновой оболочкой и дополнительным барьерным слоем, препятствующим растворению желатиновой оболочки; отверстие для высво бождения ЛВ проникает через полупроницаемую мембрану, слой осмотического вещества и барьерный слой. Когда осмотическое вещество расширяется и сдавливает мягкую желатиновую оболочку, она разрывается, и через отверстие высвобождается ЛВ.

Пероральные ЛФ с замедленным высвобождением (ретардные) характеризуют ся созданием постоянной плазменной концентрации (плато) в течение пролонгированного периода времени. На рисунке представлен идеальный фармакокинетический профиль ЛФ с замедленным высвобождением, которая образует плато в диапазоне терапевтического коридора, в сравнении с ЛФ с обычным высвобождением, которая дозируется 3 раза в сутки и образует значительные колебания концентрации в интервале дозирования со снижением в субтерапевтическую зону или развитием токсической концентрации.

Фармакокинетическими параметрами, характеризующими ЛФ с замедленным высвобождением, являются: 1) время плато - время, в течение которо го плазменная концентрация превышает 75% от Сmах; 2) остаточная концентрация в конце интервала дозирования, определяемая как процент от Сmах; 3) пиковые и остаточные характеристики - процент флуктуации между Сmах и Cmin, процент флуктуации AUC. Время плато и остаточная концентрация характеризуют мощность ретардной формы, а процент флуктуации - стабильность кинетики.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ С ПУЛЬСИРУЮЩИМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Пероральные формы с пульсирующим или прерывистым высвобождением, или хронотропные системы доставки ЛВ, создаются для 1) ЛВ, требующих времязависимого высвобождения в соответствии с циркадными ритмами организма или особенностями патогенеза заболеваний 2) ЛВ, подвергающихся деградации в желудке (под действием соляной кислоты или протеолитических ферментов), вызывающих раздражение слизистой оболочки желудка или развитие тошноты и рвоты приеме внутрь 3) обеспечения целенаправленного высвобождения в системе ЖКТ, например, для лечения локальных заболеваний тонкой или толстой кишки

Основной принцип действия пероральных пульсирующих систем доставки основан на создании латентного периода, препятствующего преждевременному высвобождению ЛВ, после которого препарат высвобождается одномоментно или замедленно А- система с латентным периодом и пульсирующим высвобождением Б и В – системы с латентным периодом и замедленным, контролируемым высвобождением.

Пероральные ЛФ с пульсирующим высвобождением ЛВ могут быть представлены: ü матриксными таблетками или капсулами с полупроницаемой, биоэрозивной или разрывающейся оболочкой, ü системами осмотического действия ü системой с множественными микрочастицами (микрогранулами, пеллетами), оболочки которых способны изменять проницаемость Схема строения лекарственной формы с пульсирующим высвобождением на основе разрывной и биоэрозивной оболочки

ТЕХНОЛОГИЯ OROS® (OROS® Delayed Push-Pill System, Alza Corp.) В ней дополнительно под полупроницаемую наружную оболочку вводится слой полимерного вещества, обеспечивающего латентный период требуемой продолжительности (4 5 ч) и отсроченное начало действия таблетки (controlled onset extended release- COER). Такие ЛФ, принятые в вечернее время, позволяют создавать опти мальные концентрации препарата в уязвимые периоды суток, например, ранние утренние часы, когда высок риск развития приступов заболевания (приступ бронхи альной астмы, сердечные приступы и т. д.). Модификация L-OROS®

Programmable Oral Release Time - PORT system® Капсула незамкнута и имеет наружную желатиновую оболочку, под которой помещают ЛВ немедленного высвобождения; между двумя частями капсулы находится нерастворимая полимерная пробка, создающая латентный период для повторного высвобождения порции ЛВ. После проглатывания и растворения желатиновой капсулы одномоментно высвобождается первая доза ЛВ; далее по мере проникновения жидкости через полупроницаемую оболочку внутрь другой части капсулы и набухания осмотического вещества создается осмотическое давление, которое выталкивает пробку и высвобождает вторую дозу ЛВ.

Пероральные мукоадгезивные системы доставки (gastro-intestinal mucoadgesive systems) Механизм мукоадгезии заключается в способности мукоадгезивных материалов прилипать к влажной слизистой поверхности с помощью неспецифических физико химических механизмов с образованием связей с ионами водорода

Клинические преимущества задерживающихся ЛФ: ü Уменьшение колебаний терапевтического эффекта для ЛВ с концентрационно зависимым действием, предупреждение развития концентрационно зависимых побочных эффектов; ü Пролонгирование периода удержания терапевтической концентрации для ЛВ, имеющих времязависимую фармакодинамику (например, бета лактамовые антибиотики, клиническая эффективность которых ассоциируется не с пиковой концентрацией, а с периодом времени, когда концентрация превышает терапевтический уровень); ü Предупреждение нежелательной активации контррегуляторных механизмов, феномена рикошетных реакций, толерантности благодаря медленному высвобождению и всасыванию; ü Уменьшение нежелательного действия ЛС в толстой кишке, так как основное высвобождение ЛВ происходит в верхних отделах ЖКТ. Этот эффект клинически важен для предупреждения развития дисбактериоза кишечника и резистентности микроорганизмов для пероральных форм антибиотиков.

ТАБЛЕТКИ С МНОГОФАЗНЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ü Таблетки многофазные ü Таблетки рапид ретард Таблетки многофазные таблетки пролонгированные, получаемые путем прессования смеси гранулятов, имеющих обычно различный цвет и разную скорость высвобождения одного и того же лекарственного вещества. Таблетки рапид ретард таблетки с двухфазным высвобождением, содержащие смесь микрогранул с быстрым и с пролонгированным высвобождением ЛВ. Обеспечивают быстрое наступление эффекта и длительное действие ЛВ. В зависимости от степени управления процессом высвобождения таблетки с модифицированным высвобождением подразделяются на таблетки с контролируемым высвобождением и пролонгированные.

ТАБЛЕТКИ С КОНТРОЛИРУЕМЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ Высвобождение будет контролируемым при соблюдении следующих условий: ü известен вид математической зависимости количества высвободившегося ЛВ от параметров, влияющих на процесс высвобождения (отличие от пролонгированных лекарственных форм); ü ЛВ высвобождается согласно фармакокинетически рациональной скорости или скоростной программе; ü на скорость высвобождения не влияют или влияют незначительно физиологические условия (р. Н и ферментный состав желудочно кишечных жидкостей и др.), так что она определяется свойствами самой таблетки и может быть теоретически предсказана с достаточной точностью. Если какое-либо из этих условий не выполняется, тогда таблетки относят к пролонгированным формам!!!

Таблетки с контролируемым высвобождением включают таблетки плавающие и таблетки с микрокапсулами контролируемым высвобождением Неконтролируемое удаление

Концентрации ЛВ в плазме для обычного препарата, препарата с замедленным высвобождением нулевого порядка и препарата с замедленным высвобождением

Таблетки плавающие Таблетки, образующие в организме гидродинамически стабилизированную систему Положение плавающих и неплавающих таблеток в желудке

Технология плавающих таблеток На основе газообразующих веществ На основе других веществ (например, гидроколлоидов)

Механизм действия флотирующей системы на основе газообразования В качестве газообразующих веществ используют карбонаты (гидрокарбонат натрия, карбонат кальция или альгинат), вступающие в химическую реакцию с кислотой в желудке с образованием С 02, что приводит к выталкиванию системы на поверхность желудочной жидкости, подобно бую. Газообразующие вещества могут включаться в состав матрикса в виде пузырьков, которые заполняются газом, или в специальной газообразующей камере в системах резервуарного типа. Механизм действия флотирующей системы на основе газообразования А- исходное строение Б – растворение слоя лекарственного вещества быстрого высвобождения В – образование гелеобразного слоя Г – набухание системы за счет образования газа Д – биодеградация системы

Основу флотирующих систем доставки, не связанных c газообразованием, составляют гидроколлоиды, способные к образованию в своей структуре пузырьков, в результате набухания заполняющихся воздухом. Это приводит к изменению объемной плотности системы и создает плавающий эффект ЛФ (по типу пробки). Кроме того, образование геля первоначально может происходить на поверхности системы; при этом поверхностный гелевый слой выполняет две функции: контролирует диффузию жидкости внутрь системы и высвобождает ЛВ из системы. Этот принцип устройства флотирующей системы доставки называют гидродинамически балансирующей системой.

Преимуществами флотирующих систем доставки являются: Увеличение времени всасывания ЛВ с узким «окном всасывания» , для которых ЛФ с замедленным высвобождением не обеспечивают необходимой биодоступности из-за короткого времени транзита по верхним отделам ЖКТ; дополнительное использование технологий замедления высвобождения во флотирующих системах способствует не только повышению биодоступности, но и контролируемого высвобождения (кинетики нулевого порядка); Обеспечение целенаправленного высвобождения ЛС непосредственно в желудке, что создает возможность развития локальных эффектов ЛС и уменьшения нежелательных эффектов в других отделах ЖКТ; Флотирующие системы, имеющие длительный период задерживания в желудке могут способствовать уменьшению кратности назначения ЛС в сравнении с обычными ЛФ

Таблетки с микрокапсулами Пероральные таблетки с контролируемым высвобождением ЛВ, представляющие собой прессованную таблетку, содержащую микрокапсулы ЛВ в слое вспомогательных веществ, предохраняющих микрокапсулы от механического разрушения (удар, сжатие).

A) NEXIUM MUPS (AZ) на рынке Канады; B) MUPS ингибитора протонной помпы лансопразола (Takeda); C) THEO DUR (Schering)

Процесс высвобождения ЛВ из пеллет происходит в несколько фаз: Проникновение воды через оболочку внутрь пеллеты, где содержится твердое ядро ЛВ; Образование насыщенного раствора из поверхностно расположенной части ЛВ, высвобождение растворенного ЛВ через мембрану с постоянной скоростью; Дальнейшее растворение ЛВ с образованием ненасыщенного раствора, снижение скорости высвобождения ЛВ

ТАБЛЕТКИ ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ (от лат. prolongare - удлинять, longus - длинный, длительный) - таблетки, из которых ЛВ высвобождается несколькими порциями или медленно и равномерно, обеспечивая увеличение продолжительности действия ЛВ путем замедления его высвобождения.

К достоинствам таблеток пролонгированных относят: ü уменьшение частоты приема; ü уменьшение курсовой дозы; ü устранение раздражающего действия ЛВ на ЖКТ; возможность уменьшения частоты проявления побочных эффектов. Существуют следующие таблетки пролонгированные: таблетки ретард, таблетки каркасные, таблетки многослойные, таблетки имплантируемые, или депо.

Таблетки ретард Таблетки с периодическим высвобождением. Обычно представляют собой микрогранулы с лекарственным веществом, окруженные полимерной матрицей. Механизм высвобождения заключается в послойном растворении матрицы или микрогранул, что обеспечивает высвобождение очередной порции лекарственного вещества. В зависимости от технологии получения различают таблетки ретард двух принципиальных типов: ü резервуарного ü матричного Существуют также таблетки ретард с другими механизмами высвобождения: отсроченным высвобождением, непрерывным и равномерно продленным высвобождением

Таблетки ретард резервуарного типа представляют собой ядро, содержащее ЛВ, и полимерную (мембранную) оболочку, которой определяется скорость высвобождения

Таблетки ретард матричного типа содержат полимерную матрицу, в которой распределено ЛВ, и часто имеют вид обычной таблетки. После приема, гидрофильная матричная таблетка образует гелевый слой, который регулирует высвобождение ЛВ. Наиболее важный аспект матричных систем – размер и однородность распределения частиц полимера, например, гипромеллозы в таблетке. Схематично профиль растворения матричных таблеток показан ниже.

Таблетки с ионитами – продление действия ЛВ осуществляется путем увеличения молекулы за счет осаждения на ионнообменной смоле. Вещества, связанные с ионнообменной смолой, становятся нерастворимыми и высвобождение ЛВ в ЖКТ основано только на обмене ионов. Таблетки с ионитами поддерживают уровень действия лекарственного вещества в течение 12 часов. Схематическое изображение структуры ионита

Таблетки двуслойные таблетки, полученные из раздельно приготовленных гранулятов, образующих два отчетливо видных слоя (часто различного цвета), обычно с целью разделения несовместимых лекарственных веществ. Могут предназначаться для обеспечения двухфазного высвобождения ЛВ.

Таблетки многослойные - позволяют сочетать в одной таблетке вещества, несовместимые по физико-химическим свойствам, пролонгировать действие ЛВ, регулировать последовательность их всасывания в определенные промежутки времени. Каркасные таблетки относятся к лекарственным формам пролонгированного действия. ЛВ из них высвобождается путем вымывания. Скорость высвобождения ЛВ определяют такие факторы, как природа вспомогательного вещества и растворимость ЛВ, соотношение лекарственного и образующего матрицу веществ, пористость таблетки и способ ее получения.

Таблетки Spacetabs - таблетки с ЛВ, включенным в твердую жировую матрицу, которая не распадается, а медленно диспергируется с поверхности. Таблетки Lontabs - таблетки с пролонгированным высвобождением ЛВ. Ядро таблеток представляет собой смесь ЛВ с высокомолекулярными соединениями, восками, ЛВ медленно растворяются с поверхности. Таблетки Repetabs - таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие ЛВ. Состоят из наружного слоя с ЛВ, который предназначен для быстрого высвобождения, внутренней оболочки с ограниченной проницаемостью и ядра, содержащего еще одну терапевтическую дозу ЛВ.

ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛИПИДНЫХ МИКРОЧАСТИЦ ГОМОГЕНИЗАЦИЯ Гомогенизация с высокой степенью измельчения (роторная) Ультразвуковое диспергирование Гомогенизация высоким давлением Тепловая гомогенизация Холодная гомогенизация Эмульгирование (как этап)

Ø ЭМУЛЬГИРОВАНИЕ Липофильный материал растворяется в несмешивающимся с водой растворителе, затем происходит эмульгирование в водной фазе для получения эмульсии масло/вода. Выпаривание растворителя осуществляется путем снижения давления, образуется дисперсия липидных наноносителей Ø МИКРОЭМУЛЬГИРОВАНИЕ Включает в себя этап создания микроэмульсии

-Криоэлектронная микрофотография выбранной дисперсии, содержащей 5% CM. (A и B) Дисперсия стабилизированная системой фосфолипид/соль желчи (3, 2/0, 8%). (B) Нестабильная фракция, пузыреобразные частицы ясно видны. (C) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором натрия олеата. (D) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором поливинилового спирта. (E) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором poloxamer 188. (F) Дисперсия, стабилизированная 4% раствором Tween 80. Увеличенная иллюстрация влияния формы частиц от системы стабилизатора. Микрофотография после замораживание размол отображает частицы CM, имеющие лкоподбную внутреннюю структуру (3, 2% S 100, Бар = 140 нм). Схематическая модель изображает структуру цилиндрических и спиральных наночасиц. Сокращения: CM, холестерина миистат; S 100, очищенный лецитин соевых бобов Lipoid S 100; SGC, натрия гликохолат.

Таблетки с периодическим высвобождением Пролонгированные таблетки, при введении которых в организм ЛВ высвобождается порциями, что по существу напоминает плазматические концентрации, создаваемые обычным приемом таблеток каждые 4 часа. Обеспечивают повторное действие лекарственных веществ. В этих таблетках одна доза лекарственного вещества обычно отделяется от другой барьерным слоем, который может быть пленочным, прессованным или дражжированным. К таблеткам с периодическим высвобождением относятся таблетки двуслойные ("дуплекс"), таблетки многослойные.

Таблетки с непрерывным высвобождением Пролонгированные таблетки, при введении которых в организм высвобождается начальная доза ЛВ, а остальные (поддерживающие) дозы высвобождаются с постоянной скоростью, соответствующей скорости элиминации и обеспечивающей постоянство желаемой терапевтической концентрации.

К ЛФ с непрерывным высвобождением относятся таблетки каркасные, таблетки и капсулы с микроформами и др. В зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего периода пребывания в организме и выводиться в виде пористой массы, поры которой заполнены жидкостью. ЛВ высвобождается путем вымывания.

Поперечный разрез плунжерно-щелевой гомогенизатора. Макроэмульсия пропускается через очень маленькую щель гомогенизатора, чтобы получить микро- и нанокристаллы

Двухшаговый процесс получения лекарственных микро и нанокристаллсодержащих соединений: суспензия лекарственного вещества получена гомогенизацией высокого давления (Micron Lab 40) далее подвергается распылительной сушке (Mini Bu¨ chi). Получена матрица, содержащая микро и нанокристаллы лекарственного вещества

Двухшаговый процесс получения многослойного ядра, содержащего микро и нанокристаллы лекарственного вещества: суспензию лекарственного вещества, полученную гомогенизацией высокого давления (Micron Lab 40) наслаивают на сахарные сферы с последующим покрытием полимерной оболочкой для модификации лекарственного высвобождения

КОМПЛЕКСЫ ВКЛЮЧЕНИЯ: ПОНЯТИЕ И МЕХАНИЗМ ОБРАЗОВАНИЯ ВКЛЮЧЕНИЯ Комплексы включения лекарственных веществ с циклодекстринами используют для моделирования лиганд рецепторных взаимодействий, а также для повышения стабильности, растворимости и биологической доступности лекарственных веществ. Гидрофобная полость циклодекстринового кольца может вмещать в себя подходящую молекулу «гостя» и образовывать комплекс. В комплексах включения одна или несколько молекул гостя (или субстрата) включаются (инкапсулируются) в другие молекулярные структуры и удерживаются в них. Комплексы включения содержат в себе гидрофобные межмолекулярные взаимодействия сходные с теми, что содержатся во многих биологических системах (фермент/субстрат; антиген/антитело). Необходимым условием для образования комплекса включения является то, что «гость» должен быть подходящего размера и формы для включения в полость «хозяина» .

Типы комплексов включения Полимолекулярный комплекс включения. «Хозяин» содержит в своей структуре решетку из «ограничивающих» молекул, формирующих канал ил полость, включающую молекулу «гостя» . Макромолекулярный комплекс. «Хозяин» содержит в своей структуре трехмерную кристаллическую решетку, способную удерживать молекулу «гостя» . Мономолекулярный комплекс или молекулярная инкапсуляция.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ СВЕРХКРИТИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЕЙ Жидкость называется сверхкритичной, когда она сжимается выше своего критического давления (Pc) и нагревается выше своей критической температуры (Tc). В промышленном применении, эта технология способна заменить обычную рекристаллизацию и процесс измельчения, в основном из за качества и чистоты конечных частиц и экологической выгоды

Основные этапы 1) ЛВ растворяется в СО 2 в камере высокого давления. 2) Раствор пропускается через сопло (форсунку) для быстрого снижения давление. 3)При высоком давлении, лекарственное вещество растворяется в СО 2, а если снизить давление до комнатного значения, лекарственное вещество выпадает в осадок в виде мелких частиц. 4) Быстрый сброс давления (разгерметизация) приводит к очень быстрой скорости оседания, тем самым обеспечивая получение маленьких частиц лекарственного вещества. 5)Осажденные частицы лекарственного вещества собираются в рукавном фильтре при комнатном давлении.

Частицы аминобензойной кислоты, полученные (A) RESS и (B) RESS–SC. Сокращения: RESS, быстрое расширение суперкритического раствора; RESS–SC, быстрое расширение суперкритического раствора твердого сорастворителя

Ограничения использования Подходит не всем лекарственным веществам. Низкие значения растворимости большинства лекарственных веществ в сверхкритическом углекислом газе (например, растворимость гризеофульвина всего 18 частей на миллион (мкл/л). Следовательно, для получения 18 моль гризеофульвина, необходимо использовать один миллион моль CO 2 (например, 1 г частиц гризеофульвина с приблизительно 7 кг CO 2)) Затруднения на стадии сбора готового продукта (порошок ЛВ диспергирован вбольшом объеме углекислого газа, что требует эффективной фильтрации)